Лекарственное лечение пациентов, страдающих нерезектабельным или метастатическим раком пищевода, всегда представляло собой сложную клиническую задачу. Ограниченный набор вариантов схем терапии и скромные результаты химиотерапии не позволяли достичь серьезных успехов в лечении данного заболевания. Так, 5-летняя общая выживаемость больных, начиная с первой линии, не превышала 4-5%. При прогрессировании болезни после первой линии терапии прогноз большинства пациентов считался неблагоприятным, и эффективных опций последующего лечения, по сути, не существовало.

Однако с момента появления иммунотерапии в лечении многих онкологических заболеваний наметились существенные сдвиги. Подобные изменения коснулись и подходов к лечению рака пищевода.

В июне 2020 г. FDA одобрило ингибитор PD-1 ниволумаб для применения у пациентов с нерезектабельным или метастатическим плоскоклеточным раком пищевода в качестве второй линии лечения после применения фторпиримидинов и препаратов платины.

Основанием для одобрения препарата стали результаты многоцентрового рандомизированного открытого исследования 3 фазы ATTRACTION-3. В исследование было включено 419 пациентов с нерезектабельным, рецидивным или метастатическим плоскоклеточным раком пищевода, получивших ранее как минимум один цикл химиотерапии, включавшей фторпиримидины и препараты платины. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу ниволумаба в дозе 240 мг каждые 2 недели (n=210) или в группу химиотерапии в режиме доцетаксел 75 мг/м2 (каждые 3 недели) или паклитаксел 100 мг/м2 (еженедельно в течение 6 недель с интервалом в 14 дней) по выбору исследователя (n=209).

При анализе результатов исследования изучалась общая выживаемость, частота объективных ответов и выживаемость без прогрессирования заболевания. Общая выживаемость в группе ниволумаба оказалась статистически значимо выше, чем в группе химиотерапии. Медиана общей выживаемости составила 10,9 месяца (95% ДИ 9,2-13,3) и 8,4 месяца (95% ДИ 7,2-9,9) соответственно (HR=0,77; p=0,0189), причем показатели общей выживаемости не зависели от уровня экспрессии PD-L1 в опухолевых клетках. Частота объективных ответов была 19,3% и 21,5% соответственно. Длительность объективного ответа составила 6,9 месяца (95% ДИ 5,4-11,1) в группе ниволумаба и 3,9 месяца (95% ДИ 2,8-4,2) в группе химиотерапии. Статистически значимого различия для времени без прогрессирования болезни получено не было (HR=1,1).

Ниволумаб продемонстрировал благоприятный профиль токсичности. Частыми нежелательными явлениями на фоне терапии ниволумабом были сыпь, диарея, запоры, тошнота, снижение аппетита, миалгии, кашель, инфекции верхних дыхательных путей, пневмонии, астения, гипотиреоз.

Ранее в 2019 году FDA на основании двух клинических исследований одобрило для применения пембролизумаб при раке пищевода. В рандомизированное исследование 3 фазы KEYNOTE-181 было включено 628 пациентов с распространенным раком пищевода после прогрессирования болезни на фоне первой линии химиотерапии. В этом протоколе проводилось сравнение эффективности монотерапии пембролизумабом (200 мг, каждые 3 недели) с одним из трех предложенных режимов химиотерапии по выбору исследователя.

У пациентов с плоскоклеточным раком пищевода и экспрессией PD-L1 ≥10 медиана общей выживаемости составила 10,3 месяца в группе пембролизумаба и 6,3 месяца в группе химиотерапии. Частота общих ответов была 22% в группе пембролизумаба в сравнении с 7% в группе пациентов, получавших химиотерапию.

В предшествующее исследование 2 фазы KEYNOTE-180 был включен 121 пациент с распространенным, метастатическим раком пищевода после двух или более линий лечения. Частота объективных ответов также составила 20% среди 35 пациентов с экспрессией PD-L1. У пациентов с объективными ответами в 5 случаях он длился 6 месяцев и более, а в 3 случаях – 12 месяцев и более.

Частыми нежелательными явлениями оказалась астения, сыпь, тошнота и диарея.

Таким образом, с появлением в онкологической практике ингибиторов контрольных точек в терапии второй линии нерезектабельного или распространенного рака пищевода появилась новая надежда – эффективная терапевтическая модальность, обладающая благоприятным профилем токсичности и высокой эффективностью в сравнении со стандартной химиотерапией.

Источники:

  1. База SEER 2020.
  2. Kato K, et al. Lancet Oncol. 2019; 20(11): 1506-1517.
  3. Веб-сайт FDA.
  4. Kim SB, et al. ESMO 2019. Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_9): ix42-ix67.
  5. Shah MA, et al. JAMA Oncol. 2019; 5(4): 546-550.