Эволюция противоопухолевой терапии происходит не только на уровне появления новых препаратов или групп препаратов, но и идеологически, понятийно. Следом (но не на смену, т.к. эти виды лечения продолжат существовать параллельно) за эмпирической химиотерапией пришла таргетная терапия, следом за таргетной – иммунотерапия, потом появилась терапия, независимая от типа опухоли (disease-agnostic therapy), сейчас, возможно, мы стоим на пороге «завершения цикла» и появления независимой от типа опухоли таргетной химиотерапии [1].

Однако, повторимся еще раз, границы между этими понятиями очень зыбкие и нечеткие. И часто имеют не медицинский или научный, а чисто регуляторный характер. Безусловно, присвоение статуса «disease-agnostic» для пембролизумаба при опухолях с высокой микросателлитной нестабильностью/дефицитом системы репарации ошибочно спаренных нуклеотидов (MSI-H/dMMR) было абсолютно заслуженным – частота объективного ответа в регистрационном исследовании составила 34,3%, но ремиссии наблюдались почти при всех опухолях, которыми страдали пациенты, включенные в исследование, при этом многие ответы были длительными или очень длительными [2]. Также важным моментом является то, что встречаемость MSI-H опухолей в пределах одной нозологии (за исключением колоректального рака, рака эндометрия и желудка) невелика – 1-2% [3]. То же (если даже не больше) можно сказать и про NTRK. Первый препарат, направленный на эту мишень, – ларотректиниб – дал нам 75% ремиссий (причем подавляющее большинство длительностью более года) уже в I-II фазе и, опять же, вне зависимости от гистологического типа опухоли [4]. Статус NTRK как мишени, эффективно поражаемой вне зависимости от опухоли, на которой она находится, подтвердил и второй препарат из класса – энтректиниб [5]. И вот уже во всех рекомендациях мы читаем – тестируйте любые опухоли на MSI/dMMR, NTRK и назначайте – где сразу (где нет альтернатив), где после неудачи лечения соответствующую терапию, если опухоль «позитивна» по предсказательному маркеру. И для многих больных эта возможность получать препараты не в зависимости от морфологического типа опухоли, а по факту наличия молекулярного признака, свидетельствующего о высоком шансе ответа на терапию, действительно реальное изменение судьбы.

Но что же еще, кроме высокой эффективности вне зависимости от типа опухоли, объединяет эти препараты, зарегистрированные по принципу disease-agnostic therapy? Во-первых, относительная редкость наличия мишени/предсказательного фактора в пределах одной нозологии (да, для MSI-Н есть заболевания, где она встречается относительно часто – колоректальный рак, выделенный отдельно, но среди большинства других новообразований это редкая ситуация). А во-вторых, заинтересованность компании в регистрации по этим показаниям за счет «сквозного» присутствия этих редких изменений во многих опухолях. Да, в целом MSI-H или NTRK – редкая ситуация в пределах одной нозологии, но если сложить их все с учетом рекомендаций «поголовного» тестирования – выходит уже очень немало подлежащих терапии больных. Да, и еще одно: препараты, для которых проведена подобная регистрация, пока еще далеки от «падения» патентной защиты, стоят достаточно дорого, а значит результатами регистрации компании можно будет пользоваться еще относительно долго. И в этой ситуации, похоже, редкость нарушения становится уже не столь важным параметром, как и частота ремиссий. Примером может служить недавняя регистрация пембролизумаба у больных с высоким уровнем мутационной нагрузки (tumor mutation burden, TMB). В рамках регистрационного исследования высокий (10 и более мутаций на мегабазу) уровень мутационной нагрузки был совсем уже не у единичных пациентов – 102 из 790 проанализированных больных (13%). Т.е. формально под терапию попадал каждый десятый пациент. И частота ремиссий была далеко не столь впечатляющей – лишь 28% при TMB ≥10 мутаций на мегабазу (уровень TMB, при котором в итоге и зарегистрирован препарат) [6]. При этом шанс на достижение ответа был далеко не одинаков – при ряде опухолей частота объективных ответов была значимо ниже, где-то их не наблюдалось вовсе. Безусловно, с учетом того, что в данном случае речь идет об иммунотерапии, низкую частоту ремиссий можно «простить» за счет их длительности – медиана длительности ремиссий была не достигнута, а у половины больных достигнутые ремиссии сохранялись на протяжении 2 лет и более. Но тенденция к «размыванию» границ понятия disease-agnostic очевидна; похоже, частота ремиссий, при которой в дальнейшем окажется возможна регистрация с подобным показанием, будет снижаться. И мы, безусловно, будем тестировать опухоли на MSI, NTRK и TMB, как только появится возможность назначать препараты по этим показаниям и/или отрегулируется лабораторная поддержка, т.к. имеющихся частоты и «качества» ремиссий достаточно для того, чтобы признать выигрыш пациентов от такого подхода клинически значимым.

Но что же с препаратами, для которых избрали другой путь для регистрации – отдельные нозологии, при которых мишень для терапии встречается часто или относительно часто (анти-ALK, BRAF, c-kit, PDGFR и т.д.)? Все эти препараты были зарегистрированы по основным показаниям до появления понятия терапии, независимой от типа опухоли. Если обратиться к собственной рутинной клинической практике, то ища возможность для терапии «последнего шанса» при наличии для этого ресурсов, мы иногда находим мишени для эффективной терапии этими препаратами в самых неожиданных опухолях. И иногда наблюдаем от своих попыток драматический эффект [7]. Но, увы, подобные попытки без наличия регистрации препарата по этому показанию крайне затруднены как финансово, так и регуляторно. И нам очень хочется надеяться, что компании (либо регуляторы) постепенно осознают большой потенциал disease agnostic therapy, даже в случае, если препарат вышел на рынок уже достаточно давно.

Примером этого можно назвать недавно опубликованное в JCO исследование [8], которое в силу спектра включенных в него нозологий, частоты и длительности достигнутых ремиссий вполне могло бы претендовать на получение статуса disease agnostic therapy для комбинации дабрафениб/траметиниб. Речь идет об исследовании NCI-MATCH субпротокол H (EAY131-H), в рамках которого 35 пациентов с различными опухолями, несущими мутацию BRAF V600E, исчерпавшие возможности стандартной терапии, получили лечение комбинацией дабрафениб/траметиниб. В исследование не включались пациенты, у которых имелись заболевания, являющиеся уже зарегистрированными показаниями (меланома, рак щитовидной железы, в последующем, после изменения протокола, – рак легкого) или, наоборот, для которых имелись весомые данные о недостаточной эффективности (колоректальный рак [9]). Среди 29 пациентов, включенных в анализ эффективности, были пациенты с не колоректальными опухолями ЖКТ (38%), раком легкого (включенные до поправок в протокол) – 17%, гинекологическими злокачественными новообразованиями (21%), опухолями ЦНС (17%). У одного из включенных больных имелось гематологическое заболевание. До включения в исследование 45% больных получили 3 или более линий терапии. Частота объективных ответов (первичная цель исследования) составила 37,9% (11 из 29 пациентов, подлежавших анализу эффективности), при этом достигнутые ремиссии были весьма продолжительными – медиана длительности ремиссии составила 25,1 месяца. Дополнительно еще у 11 больных была достигнута стабилизация заболевания, таким образом, частота контроля над болезнью составила 75,9%. Ремиссии были отмечены среди 7 нозологий – папиллярная аденокарцинома легкого, серозный рак яичников низкой степени злокачественности, слизисто-папиллярный серозный рак брюшины, гистиоцитарная саркома мозга, плеоморфная ксантоастроцитома, амплобластома и холангиокарцинома. При этом та или иная степень уменьшения размеров опухоли встречалась практически у всех больных, включенных в исследование. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 11,4 месяца, общей выживаемости 28,6 месяца. Необходимо отметить, что схожие результаты были получены еще в 2015 году в отношении другого BRAF-ингибитора – вемурафениба [10], и ремиссии наблюдались при очень широком спектре опухолей: астроцитома, анапластический рак щитовидной железы, холангиокарцинома, рак слюнных желез, яичников, один из видов гистиоцитозов и т.д. (суммарно 13 нозологий), однако к попыткам регистрации по расширенным показаниям не привели (в последующем регистрация была получена лишь для гистиоцитоза).

Что же мы имеем в итоге, если смотреть на анти-BRAF-терапию? Драйверную мутацию, относительно редко, но при этом регулярно (1-3%) встречающуюся при широком спектре опухолей за пределами зарегистрированных показаний [11]. Достаточно высокую частоту ответа и, самое главное, большую длительность многих из достигнутых ремиссий при применении за пределами зарегистрированных для препаратов показаний. Да, есть заболевание (колоректальный рак), при котором эффективность направленной на BRAF V660E терапии отсутствует [8] или очень невелика [12]. Однако, если посмотреть, например, на исследования по disease agnostic иммунотерапии при MSI-H или TMB-high опухолях, то можно также найти нозологии, при которых эффект невелик или отсутствует. Но при этом, если посмотреть на список заболеваний, при которых наблюдается ответ в исследованиях с траметинибом и вемурафенибом, совершенно очевидно, что проведения классических регистрационных исследований по конкретным нозологиям вряд ли стоит ожидать в силу малочисленности популяции, подлежащей лечению. И это касается, увы, не только анти-BRAF терапии. Большинство реально таргетных, т.е. имеющих предсказательный тест, препаратов имеют подтвержденную небольшими исследованиями или описаниями случаев эффективность при одной или нескольких опухолях, находящихся за рамками одобренных для них показаний. Проблема в том, что либо это частая мишень при очень редком заболевании (как, например, транслокация ALK при воспалительной миофибробластической опухоли), либо редкая мишень при частых заболеваниях (думаю, многие читали, а многие и сами видели «случайно» выявленные драйверные мутации-мишени у отдельных пациентов).

В результате становится очевидно, что сейчас перед клиницистами и регуляторами «в полный рост» встает вопрос – что же лучше, дать «зеленый свет» возможности применения терапии по расширенным показаниям, если есть предсказательная мишень и клинически значимый ответ при многих (пусть и не при всех) опухолях, ее несущих, или идти прежним путем регистрации по заболеваниям? Очевидно, что первый подход приведет к возможности избыточного и неэффективного лечения некоторых пациентов, но также очевидно, что и нынешние препараты для disease-agnostic therapy не имеют 100% успеха во всех нозологиях. Но при этом абсолютно ясно, что регистрация по отдельным показаниям оставляет за бортом больных с редкими опухолями или спорадическими мутациями в пределах частых опухолей.

В любом случае, я в настоящее время при сохранном состоянии пациента, исчерпавшего все возможные варианты терапии и не подходящего под включение в клинические исследования, предпочитаю проводить поиск, направленный на выявление мишеней к доступной таргетной терапии (подобный протокол поиска запущен в нашей клинике для детей и подростков). Надеюсь, в ближайшем будущем удастся поделиться результатами.

Литература:

  1. rosoncoweb.ru/news/oncology/2020/07/27/.
  2. Marabelle A, Le DT, Ascierto PA, et al. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2020; 38(1): 1-10. doi:10.1200/JCO.19.02105.
  3. Cortes-Ciriano I, Lee S, Park WY, Kim TM, Park PJ. A molecular portrait of microsatellite instability across multiple cancers. Nat Commun. 2017; 8: 15180. Published 2017 Jun 6. doi:10.1038/ncomms15180.
  4. Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med. 2018; 378(8): 731-739. doi:10.1056/NEJMoa1714448.
  5. Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials [published correction appears in Lancet Oncol. 2020 Feb; 21(2): e70] [published correction appears in Lancet Oncol. 2020 Jul; 21(7): e341] [published correction appears in Lancet Oncol. 2020 Aug; 21(8): e372]. Lancet Oncol. 2020; 21(2): 271-282. doi:10.1016/S1470-2045(19)30691-6.
  6. ascopost.com/issues/august-10-2020/fda-approves-pembrolizumab-for-adults-and-children-with-tmb-h-solid-tumors/.
  7. ascopubs.org/doi/10.1200/PO.19.00282.
  8. Salama AKS, Li S, Macrae ER, et al. Dabrafenib and Trametinib in Patients With Tumors With BRAFV600E Mutations: Results of the NCI-MATCH Trial Subprotocol H. JCO. Published online 6 August 2020. DOI: 10.1200/JCO.20.00762.
  9. Corcoran RB, Atreya CE, Falchook GS, et al. Combined BRAF and MEK inhibition with dabrafenib and trametinib in BRAF V600-mutant colorectal cancer. J Clin Oncol. 2015; 33: 4023-4031.
  10. Hyman DM, Puzanov I, Subbiah V, et al. Vemurafenib in multiple nonmelanoma cancers with BRAF V600 mutations. N Engl J Med. 2015; 373: 726-736. [Erratum: N Engl J Med. 2018; 379: 1585.]
  11. Davies H, Bignell GR, Cox C, et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002; 417: 949-954.
  12. Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, et al. Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E-Mutated Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2019; 381(17): 1632-1643. doi:10.1056/NEJMoa1908075.