Рак билиарного тракта – это группа опухолей, развивающихся из эпителия внутри- и внепеченочных желчных протоков (холангиокарциномы), а также желчного пузыря [1]. Термин холангиокарцинома подразумевает 3 типа опухолей с различными факторами риска, свойствами и лечебными подходами – это внутри- и внепеченочные опухоли, а также поражение желчных протоков ворот печени, относящееся к опухолям внепеченочной локализации (опухоль Клацкина). Считается, что на опухоли билиарного тракта приходится около 3% от всех опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), внутрипеченочные холангиокарциномы составляют около 10% случаев первичного рака печени, среди холангиокарцином на опухоль Клацкина приходится 50% случаев, из них на опухоли дистальной локализации – 40%, внутрипеченочное поражение встречается в 10% случаев [1]. В среднем заболеваемость холангиокарциномой в США составляет 1,26 случая на 100 000 населения [1,2].

Холангиокарцинома исконно считалась опухолью с печальным прогнозом. Хирургическое лечение до настоящего времени было единственным возможным более-менее эффективным подходом. Тем не менее, даже оно является вариантом лечения только 35% пациентов [3], из которых еще 35% впоследствии имеют рецидив в течение 2 лет [4]. На протяжении 10 лет стандартом первой линии терапии у больных местно-распространенной или метастатической холангиокарциномой остается химиотерапия на основе комбинации гемцитабина и цисплатина, что приводит к медиане общей выживаемости в 11,7 мес. [5]. При прогрессировании болезни на первой линии эффективных опций ранее не существовало. Попытки использовать различные химиотерапевтические режимы как в монотерапии, так и в комбинациях не увенчались успехом [6-8]. Чтобы не оставить пациента без лечения, в качестве последующей терапии эмпирически назначаются фторпиримидины, их комбинации с оксалиплатином или иринотеканом [1].

В эпоху таргетной терапии исследователи пытались перенести ингибиторы семейств HER (ERBB), HGF/c-MET, Hedgehog, KRAS-BRAF-MEK-ERK и PI3K/AKT/mTOR, зарекомендовавшие себя при других опухолях, на лечение билиарного рака, однако ни одно из исследований не оказалось позитивным в сравнении со стандартной химиотерапией [9]. Совсем недавно ученые обратили внимание на новые молекулярные изменения в клетках холангиокарциномы – в семействе фактора роста фибробластов (FGF) и его рецепторов (FGFR), а также изоцитрат дегидрогеназы (IDH) -1 и -2.

Изменения FGFR встречаются в среднем у 7,1% всех онкологических пациентов [10], являются мишенью терапии некоторых опухолей ЖКТ, например, рака желудка [11,12]. Холангиокарцинома относится к опухолям с наиболее частыми альтерациями FGFR. Так, перестройки и слияния в генах FGFR, особенно FGFR2, были выявлены у 6,1-16% больных [10,13,14]. Следовательно, закономерным было разработать и изучить ингибиторы FGFR2 у этих пациентов.

17 апреля 2020 года Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) в ускоренном порядке одобрило первый ингибитор FGFR1-3 пемигатиниб для лечения больных метастатической холангиокарциномой, имеющих слияние или перестройки в гене FGFR2 и получивших стандартную химиотерапию [15]. Решение FDA было основано на результатах многоцентрового, открытого исследования 2 фазы FIGHT-202 [16]. В нем исследователи скринировали 1206 пациентов, из которых у 107 больных были выявлены слияния или перестройки в гене FGFR2, определяемые тестом Foundation One. Пемигатиниб назначался в дозе 13,5 мг перорально, ежедневно в течение 21-дневного цикла (2 недели лечения, 1 неделя перерыва). Первичной конечной точкой была частота объективных ответов у больных с молекулярными изменениями FGFR2.

При медиане наблюдения 17,8 мес. объективные ответы были зафиксированы у 38 больных, что составило 35,5%. У трех пациентов был достигнут полный ответ на лечение. Это соответствовало статистической гипотезе, и исследование достигло первичной конечной точки. Ответ развивался достаточно быстро – через 2,7 мес., а продолжался долго (учитывая категорию больных и тип опухоли) – 7,5 мес. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 6,9 мес. Медиана общей выживаемости при продолжающемся наблюдении была рассчитана как 21,1 мес. Гиперфосфатемия – класс-специфическое нежелательное явление – была наиболее распространенным вариантом токсичности всех степеней с частотой 60%. 64% больных имели нежелательные явления 3 степени или выше: гипофосфатемию (12%), артралгию (6%), стоматит (5%), гипонатриемию (5%), боли в животе (5%) и усталость (5%). 45% пациентов имели серьезную токсичность: наиболее частыми были боли в животе (5%), гипертермия (5%), холангит (3%) и плевральный выпот (3%). Ни одна смерть не считалась связанной с лечением.

Имея такие результаты, несомненно, можно согласиться с решением FDA одобрить пемигатиниб для лечения столь агрессивной опухоли, продолжительность жизни больных которой, не ответивших на первые линии терапии, не превышала ранее 6,5-13,4 мес. Пемигатиниб увеличивает эту цифру не менее чем в 2 раза. В настоящее время анонсировано и продолжается исследование 3 фазы FIGHT-302 [17]. В нем пемигатиниб сравнивается с комбинацией гемцитабина и цисплатина в первой линии терапии метастатической холангиокарциномы с перестройками в гене FGFR2.

Результаты исследования эффективности второго ингибитора FGFR1-3 инфигратиниба были представлены в виде значимого устного доклада (late-breaking abstract) на конгрессе ESMO 2018 [18]. Пациенты с холангиокарциномой, резистентной к стандартной терапии, получали инфигратиниб в дозе 125 мг перорально ежедневно в течение 21 дня 28-дневного цикла до неприемлемой токсичности, прогрессирования заболевания или отзыва согласия. Первичной конечной точкой была подтвержденная общая частота ответов по оценке исследователей. Вторичные конечные точки включали выживаемость без прогрессирования, частоту контроля над болезнью, общую выживаемость и безопасность.

В исследование был включен 71 пациент (62% женщин; медиана возраста 53 года) со слиянием/транслокацией FGFR2. При предварительном анализе медиана продолжительности лечения составляла 5,5 месяца, а продолжительности наблюдения – 8,4 месяца, при этом 62 пациента прекратили лечение. Частота всех объективных ответов (подтвержденных и неподтвержденных) была 31,0%, частота подтвержденных ответов – 26,9%. У пациентов, получивших ≤1 предыдущую линию терапии, частота была выше – 39,3% по сравнению с пациентами, получившими ≥2 линии, – 17,9%. Контроль над болезнью был достигнут в 83,6% случаев. Ответ на лечение продолжался в среднем 5,4 месяца. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 6,8 месяца. Медиана общей выживаемости была 12,5 месяца. Наиболее частыми нежелательными явлениями любой степени тяжести были гиперфосфатемия (73,2%), утомляемость (49,3%), стоматит (45,1%), алопеция (38,0%), запор (35,2%). Токсичность 3-4 степени имела место у 47 пациентов (66,2%), включая гипофосфатемию (14,1%), гиперфосфатемию (12,7%) и гипонатриемию (11,3%). На основании этих результатов FDA выдало разрешение на ускоренное проведение клинического исследования 3 фазы (PROOF 301), в котором инфигратиниб изучается в первой линии терапии FGFR2-позитивной холангиокарциномы [19]. В исследованиях 1 и 1/2 фаз находится еще ряд FGFR-ингибиторов, в том числе футибатиниб, деразантиниб, Debio1347 и эрдафениб.

Другим направлением в таргетной терапии метастатической холангиокарциномы является ингибирование IDH. Мутация IDH встречается в клетках внутрипеченочных холангиокарцином в 10-20% случаев [20,21]. IDH имеет 3 изоформы, из которых в канцерогенезе наибольшую роль играют IDH1 и IDH2. Чаще встречаются мутации IDH1, чем IDH2. Соматические мутации IDH1/2 появляются на ранних этапах развития опухоли. Повышение активности IDH1/2 приводит к изменениям клеточного метаболизма и последующей аккумуляции метаболита 2-гидроксиглютарата как в опухолевых клетках, так и в крови, который блокирует клеточную дифференцировку и индуцирует туморогенез. Прогностического интереса мутации IDH1/2 не представляют, однако являются отличной мишенью для блокирования.

Низкомолекулярный ингибитор ивосидениб блокирует IDH1 в клетках холангиокарциномы, несущих данную мутацию. Его эффективность была изучена в международном, многоцентровом, рандомизированном исследовании 3 фазы (ClarIDHy) [22]. 230 пациентов с IHD1-позитивной метастатической холангиокарциномой, резистентной к стандартной химиотерапии, были распределены в соотношении 2:1 в группу ивосидениба (500 мг перорально, ежедневно, в течение 28-дневного цикла; N=124) или в группу плацебо (N=61). В исследовании допускался кроссовер. Выживаемость без прогрессирования была главным критерием эффективности.

При медиане наблюдения 6,9 мес. пациенты, получавшие ивосидениб, имели достоверно лучшую выживаемость без прогрессирования по сравнению с группой плацебо (HR=0,37; P<0,0001). В абсолютных цифрах медиана составила 2,7 мес. и 1,4 мес. для этого показателя. Медиана общей выживаемости была 10,8 мес. в группе ивосидениба и 9,7 мес. в группе плацебо (HR=0,69; P=0,06). 6-месячная и 1-летняя выживаемость были 67/59% и 59/38% соответственно. У 2% больных развился ответ на лечение ингибитором, в группе плацебо объективных ответов не наблюдалось. Похожие результаты ивосидениб продемонстрировал в расширенном исследовании 1 фазы (N=73) – частота объективных ответов составила 5%, а выживаемость без прогрессирования 3,8 мес. [23]. Что касается зафиксированной токсичности в исследовании ClarIDHy, то в обеих группах наиболее частым нежелательным явлением ≥3 степени был асцит (7%). Серьезная токсичность зарегистрирована у 30% больных на ивосиденибе и у 22% – на плацебо. Смертей, связанных с лечением, не было.

Таким образом, сегодня в лечении холангиокарциномы происходит своя революция. Плохо поддающаяся терапии опухоль начала сдавать свои позиции на фронте ингибиторов FGFR и ингибиторов IDH. В общей сложности 25% больных имеют молекулярно-генетические изменения, позволяющие рассматривать такую терапию. Ингибирование FGFR2 в разы увеличило частоту объективных ответов, выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость по сравнению с химиотерапией у больных, получавших ранее лечение, что послужило поводом для одобрения FDA пемигатиниба во второй и последующих линиях. Несмотря на то, что, казалось бы, ингибирование IDH уступает по результатам ингибированию FGFR, метод также имеет право на существование. Во-первых, достоверная разница по главному критерию в исследовании была достигнута и риск прогрессирования болезни был снижен на 63%, во-вторых, пациентов с рецидивами болезни на предшествующих линиях терапии лечить больше нечем, в-третьих, IDH-мутированная холангиокарцинома – это самостоятельный вариант опухоли, требующий специального подхода. Если заглянуть в будущее, то можно ожидать появления этих препаратов в первой линии, а также изучения новых мишеней молекулярно-направленной терапии.

Источники:

  1. Бредер В.В., Базин И.С., Косырев В.Ю., Ледин Е.В. Практические рекомендации по лекарственному лечению билиарного рака. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO №3s2, 2019 (том 9). С.439-455.
  2. Patel N, Benipal B. Incidence of Cholangiocarcinoma in the USA from 2001 to 2015: A US Cancer Statistics Analysis of 50 States. Cureus. 2019; 11(1): e3962.
  3. Khan SA, Davidson BR, Goldin RD, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma: an update. Gut. 2012; 61: 1657-69.
  4. Yamamoto M, Takasaki K, Otsubo T, Katsuragawa H, Katagiri S. Recurrence after surgical resection of intrahepatic cholangiocarcinoma. J Hepatobiliary Pancreat Surg. 2001; 8: 154-57.
  5. Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med. 2010; 362(14): 1273-1281.
  6. Lamarca A, Palmer DH, Singh Wasan H, et al. ABC-06 | A randomised phase III, multi-centre, open-label study of active symptom control (ASC) alone or ASC with oxaliplatin/5-FU chemotherapy (ASC+mFOLFOX) for patients (pts) with locally advanced/metastatic biliary tract cancers (ABC) previously-treated with cisplatin/gemcitabine (CisGem) chemotherapy. Proc Am Soc Clin Oncol. 2019; 37 (suppl 15): 4003 (abstr).
  7. Lowery MA, Goff LW, Keenan BP, et al. Second-line chemotherapy in advanced biliary cancers: a retrospective, multicenter analysis of outcomes. Cancer. 2019; 125: 4426-34.
  8. Ying J, Chen J. Combination versus mono-therapy as salvage treatment for advanced biliary tract cancer: a comprehensive meta-analysis of published data. Crit Rev Oncol Hematol. 2019; 139: 134-42.
  9. Valle JW, Lamarca A, Goyal L, Barriuso J, Zhu AX. New horizons for precision medicine in biliary tract cancers. Cancer Discov. 2017; 7: 943-962.
  10. Helsten T, Elkin S, Arthur E, Tomson BN, Carter J, Kurzrock R. The FGFR landscape in cancer: analysis of 4,853 tumors by next-generation sequencing. Clin Cancer Res. 2016; 22: 259-267.
  11. Tsimafeyeu I, Ludes-Meyers J, Stepanova E, et al. Targeting FGFR2 with alofanib (RPT835) shows potent activity in tumour models [published correction appears in Eur J Cancer. 2017 Jan; 70:156. Eur J Cancer. 2016; 61: 20-28.
  12. Statsenko G, Fedyanin M, Moiseyenko V, et al. A phase Ib study of alofanib, an allosteric FGFR2 inhibitor, in patients with advanced or metastatic gastric cancer. Journal of Clinical Oncology. 2020; 38: 4_suppl, TPS466-TPS466.
  13. Graham RP, Barr Fritcher EG, Pestova E, et al. Fibroblast growth factor receptor 2 translocations in intrahepatic cholangiocarcinoma. Hum Pathol. 2014; 45: 1630-38.
  14. Abou-Alfa GK, Sahai V, Hollebecque A, et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020; 21(5): 671-684.
  15. Веб-сайт FDA.
  16. Abou-Alfa GK, Sahai V, Hollebecque A, et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020; 21(5): 671-684.
  17. Bekaii-Saab TS, Valle JW, Cutsem EV, et al. FIGHT-302: first-line pemigatinib vs gemcitabine plus cisplatin for advanced cholangiocarcinoma with FGFR2 rearrangements [published online ahead of print, 2020 Jul 17]. Future Oncol. 2020; 10.2217/fon-2020-0429.
  18. Javle M, Kelley R, Roychowdhury S, et al. Updated results from a phase II study of infigratinib (BGJ398), a selective pan-FGFR kinase inhibitor, in patients with previously treated advanced cholangiocarcinoma containing FGFR2 fusions. Ann Oncol. 2018; 29(8): viii720. DOI: https://doi.org/10.1093/annonc/mdy424.030.
  19. Makawita S, K Abou-Alfa G, Roychowdhury S, et al. Infigratinib in patients with advanced cholangiocarcinoma with FGFR2 gene fusions/translocations: the PROOF 301 trial [published online ahead of print, 2020 Jun 25]. Future Oncol. 2020; 10.2217/fon-2020-0299.
  20. Boscoe AN, Rolland C, Kelley RK. Frequency and prognostic significance of isocitrate dehydrogenase 1 mutations in cholangiocarcinoma: a systematic literature review. J Gastrointest Oncol. 2019; 10: 751-65.
  21. Dang L, Jin S, Su SM. IDH mutations in glioma and acute myeloid leukemia. Trends Mol Med. 2010; 16: 387-397.
  22. Abou-Alfa GK, Macarulla T, Javle MM, et al. Ivosidenib in IDH1-mutant, chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma (ClarIDHy): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020. Published Online May 13, 2020. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30157-1.
  23. Lowery MA, Burris HA 3rd, Janku F, et al. Safety and activity of ivosidenib in patients with IDH1-mutant advanced cholangiocarcinoma: a phase 1 study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019; 4: 711-20.