Рак пищевода

Резектабельные стадии

После исследования CROSS предоперационная ХЛТ стала безоговорочно стандартным подходом в лечении рака пищевода II-III стадии. В то же время для аденокарцином пищевода (АП), являющихся превалирующим подтипом в странах Западной Европы и США, возможно применение и неоадъювантной/периоперационной химиотерапии (ХТ). Остается неизвестной и необходимость сочетания обоих обходов при АП. В постерном сообщении на ASCO 2020 исследователи из MSKCC (Нью-Йорк, США) ретроспективно сравнили эффективность индукционной ХТ режимами FOLFOX (n=73) или паклитаксел+карбоплатин (n=251) с последующей ХЛТ (в рамках исследования CALGB 80803) и пациентов, получивших только ХЛТ режимом CROSS (n=144). Наилучший показатель 2-летней безрецидивной выживаемости (БРВ) был достигнут в группе с индукционными 3 курсами FOLFOX (64%) по сравнению с индукционным паклитакселом и карбоплатином или без индукционной ХТ (2-летняя ОВ 45-40%) [1].

Другое исследование RTOG1010 было посвящено изучению необходимости добавления к ХТ трастузумаба при проведении предоперационной ХЛТ больным аденокарциномой пищевода c гиперэкспрессией HER2neu. 203 пациента были рандомизированы в группу ХЛТ (СОД 50 Гр) еженедельного паклитаксела и карбоплатина с или без добавления трастузумаба. Применение трастузумаба, к сожалению, не увеличило ни частоту рCR (27-29%), ни БРВ и общую выживаемость (ОВ) [2].

Местнораспространенный рак пищевода

Несмотря на успехи тримодального подхода в лечении рака пищевода, ряд пациентов не могут быть подвергнуты хирургическому лечению вследствие распространенности опухолевого процесса или сопутствующей патологии. В таких ситуациях единственным вариантом радикального лечения является самостоятельная ХЛТ с включением цисплатина/фторурацила или еженедельного паклитаксела и карбоплатина. Из Китая на ASCO 2020 были представлены два рандомизированных исследования, посвященные поиску оптимального режима ХТ при проведении одновременной ХЛТ плоскоклеточного рака пищевода. В первом из них сравнивались режимы XELOX, PF (цисплатин+фторурацил) и монотерапия капецитабином [3]. Наименее токсичным, как и следовало ожидать, оказался капецитабин, но и выживаемость в этой группе была с недостоверной тенденцией к ухудшению. В другом исследовании сравнивались комбинации паклитаксел+карбоплатин, паклитаксел+цисплатин и паклитаксел+фторурацил [4]. Показатели эффективности у всех режимов были схожи, однако наименее токсичным был режим паклитаксел + карбоплатин.

Паллиативная терапия

Дисфагия – наиболее частый симптом рака пищевода. В настоящее время существуют различные подходы к ее устранению у пациентов с распространенными стадиями, наиболее эффективными являются стентирование и лучевая терапия (дистанционная или брахитерапия). Исследователи из Великобритании сравнили у пациентов с метастатическим раком пищевода эффективность одного стентирования или стентирования с последующей дистанционной лучевой терапией (20 Гр за 5 фракций или 30 Гр за 10 фракций). Оказалось, что добавление лучевой терапии не улучшало отдаленные показатели контроля дисфагии, качества жизни и общей выживаемости, но приводило к практически двукратному снижению частоты кровотечений из опухоли [5].

Рак желудка

Резектабельные стадии

Периоперационная ХТ комбинацией FLOT является стандартом лечения операбельного рака желудка, и текущие исследования направлены на попытку улучшения результатов комбинированного лечения посредством добавления новых препаратов к режиму FLOT. В рандомизированном исследовании II/III фазы PETRARCA изучалось добавление к FLOT трастузумаба и пертузумаба (4 курса до и после операции с последующими 9 курсами трастузумаба и пертузумаба) у пациентов с гиперэкспрессией HER2neu. На ASCO 2020 были представлены результаты первого этапа (II фаза, 81 пациент), задачей которого было увеличение частоты pCR на ≥13% [6]. Таргетная терапия повысила токсичность режима, главным образом, за счет диареи (3-4 ст. с 5% до 41%). Исследование оказалось позитивным: частота pCR выросла с 12% до 35%, отмечена тенденция к повышению БРВ (HR 0,57; 95% ДИ 0,278-1,139).

Другое рандомизированное исследование II/III фазы RAMSES/FLOT7 изучало добавление рамуцирумаба к периоперационному режиму FLOT [7]. Основной задачей исследования было повышение частоты «выраженного лечебного патоморфоза». Высокая послеоперационная летальность пациентов с опухолями пищеводно-желудочного перехода в группе рамуцирумаба привела к изменению протокола и исключению этих пациентов из набора и последующего анализа. Рамуцирумаб не увеличил частоту лечебных патоморфозов, однако отмечалось достоверное повышение частоты R0-резекций (с 83% до 97%) и уменьшение частоты pN+ (с 61% до 50%).

Метастатический рак

После опубликования результатов исследования RAINBOW стандартным подходом второй линии терапии стала комбинация еженедельного паклитаксела с рамуцирумабом. В последние годы другой таксан – доцетаксел – все чаще применяется у пациентов в периоперационной или терапии первой линии, что поднимает вопрос об обоснованности использования паклитаксела после прогрессирования на доцетакселе. На ASCO 2020 было доложено исследование RAMIRIS (n=111), в котором в качестве второй линии терапии сравнивались две комбинации с включением рамуцирумаба – FOLFIRI и еженедельный паклитаксел. Оказалось, что у пациентов, ранее получавших таксаны, режим с FOLFIRI удвоил частоту объективного ответа (с 11% до 22%) и ВДП (с 2,1 до 4,6 мес.) [8].

Стандартным подходом в первой линии терапии пациентов с гиперэкспрессией HER2neu являются двойные комбинации на основе производных платины и фторпиримидинов с трастузумабом. Продолжение трастузумаба во второй линии терапии оказалось неэффективным, по-видимому, по причине потери гиперэкспрессии HER2neu у большинства пациентов после прогрессирования на трастузумабе. Не улучшило результаты и использование других анти-HER2 препаратов, таких как лапатиниб, пертузумаб и TD-M1. В связи с этим вдвойне впечатляющими выглядят результаты исследования DESTINY-Gastric01. Больные HER2-позитивным раком желудка, получившие ранее не менее двух линий терапии, были рандомизированы на трастузумаб дерукстекан (конъюгат трастузумаба и цитостатика) или терапию по выбору исследователя (иринотекан или паклитаксел). Новый препарат достоверно увеличил частоту объективного ответа (с 12% до 42,9%), ВДП (с 3,5 до 5,6 мес.) и ОВ (с 8,4 до 12,5 мес.) [9]. Основной токсичностью были пульмониты, развившиеся у 9,6% пациентов.

Рак поджелудочной железы

В лечении резектабельного рака поджелудочной железы стандартным подходом является выполнение хирургического вмешательства с последующей адъювантной химиотерапией режимами (в порядке убывания эффективности) FOLFORINOX, GemCap, гемцитабином и капецитабином. Однако плохая переносимость адъювантной терапии, низкий процент ее начинающих после операции (около 50%) и тот факт, что частота нерадикальных вмешательств «резектабельного» рака достигает 40-60%, требуют применения лекарственной терапии неоадъювантно. В 2019 году исследование Prep-02/JSAP-05 показало, что проведение двух курсов неоадъювантной химиотерапии гемцитабином и S1 достоверно улучшило ОВ по сравнению с аналогичной адъювантной химиотерапией.

Исследование SWOG S1505 (n=102), доложенное на ASCO 2020, поставило задачей сравнение двух режимов в качестве периоперационной терапии (12 недель терапии до и после операции) – FOLFIRINOX и гемцитабин+наб-паклитаксел. Эффективность (2-летняя ОВ) режимов оказалась схожей, 85% смогли завершить предоперационный этап, 72% были прооперированы [10].

Другое рандомизированное исследование ESPAC-5F включило 90 больных погранично резектабельным раком поджелудочной железы, получивших 8 недель неоадъювантной ХТ (FOLFIRINOX или GemCap), ХЛТ или сразу хирургическое лечение. Всем пациентам после операции была запланирована адъювантная ХТ. Неоадъювантная терапия не увеличила частоту R0/1 резекций, но достоверно улучшила ОВ по сравнению с хирургией на первом этапе (1-годичная ОВ 42% против 77%). В группе ХЛТ показатели ОВ уступали неоадъювантной ХТ [11].

Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР)

Локализованный ГЦР

В лечении местнораспространенного ГЦР важную роль занимает метод химиоэмболизации печеночной артерии (ХЭПА). Наряду с классическим вариантом ХЭПА на основе липиодола в последнее время все активнее применяется методика с DEB, где большая селективность достигается за счет применения микросфер с химиопрепаратом. Ранее проведенные исследования и их метаанализ показали схожую или лучшую эффективность и переносимость DEB. Противоположные результаты были представлены на ASCO 2020 из Японии, где в рандомизированном исследовании PRESIDENT 200 пациентов получали селективную ХЭПА с эпирубицином и липиодолом или DEB. Частота «постэмболизационного синдрома» была выше в группе с липиодолом, однако и частота полных клинических ответов возросла более чем в два раза (с 28% до 75%) [12].

Метастатический ГЦР

Сразу два исследования на ASCO 2020 представили результаты, способные изменить подходы к выбору терапии первой линии. В первом из них, выполненном в Китае (n=668), в качестве первой линии сравнивались новый мультикиназный препарат донафениб и сорафениб. У 90% больных этиологическим фактором был гепатит В. Донафениб продемонстрировал лучшую переносимость, схожую частоту объективного ответа (2,7% vs 4,6%) и повысил ОВ (10,3 vs. 12,1 мес.) [13]. В другом исследовании Ib фазы, изучавшем комбинацию ленватиниба и пембролизумаба, приняло участие 100 пациентов, ранее не получавших системную терапию. Комбинация показала высокую эффективность, превышающую показатели лучшего на сегодняшний день режима атезолизумаб + бевацизумаб: частота объективного ответа составила 36%, медиана ВБП – 8,6 мес., медиана ОВ – 22,0 мес. [14].

Список литературы:

  1. Carr R, Hsu M, Tan KS, et al. PET-directed chemoradiation (CRT) with induction FOLFOX compared to induction carboplatin/paclitaxel (CP) in patients with locally advanced esophageal adenocarcinoma (EA). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4554).
  2. Safran H, Winter KA, Wigle DA, et al. Trastuzumab with trimodality treatment for esophageal adenocarcinoma with HER2 overexpression: NRG Oncology/RTOG 1010. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4500).
  3. Jia R, Shan T, Wan L, et al. X versus XELOX versus PF in definitive concurrent chemoradiotherapy (DCRT) for local advanced squamous esophageal cancer (ESCC): Update from a multicenter, open-label, randomized III trial, CRTCOESC trial. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4531).
  4. Ai D, Ye J, Chen Y, et al. Final results of a phase III randomized trial of comparison of three paclitaxel-based regimens concurrent with radiotherapy for patients with local advanced esophageal squamous cell carcinoma. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4564).
  5. Byrne AT, Adamson D, Porter C, et al. Radiotherapy after esophageal cancer stenting (ROCS): A pragmatic randomized controlled trial evaluating the role of palliative radiotherapy in maintaining swallow. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4569).
  6. Hofheinz RD, Haag GM, Ettrich TJ, et al. Perioperative trastuzumab and pertuzumab in combination with FLOT versus FLOT alone for HER2-positive resectable esophagogastric adenocarcinoma: Final results of the PETRARCA multicenter randomized phase II trial of the AIO. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4502).
  7. Al-Batran SE, Hofheinz RD, Schmalenberg H, et al. Perioperative ramucirumab in combination with FLOT versus FLOT alone for resectable esophagogastric adenocarcinoma (RAMSES/FLOT7): Results of the phase II-portion – A multicenter, randomized phase II/III trial of the German AIO and Italian GOIM. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4501).
  8. Lorenzen S, Thuss-Patience PC, Pauligk C, et al. FOLFIRI plus ramucirumab versus paclitaxel plus ramucirumab as second-line therapy for patients with advanced or metastatic gastroesophageal adenocarcinoma with or without prior docetaxel: Results from the phase II RAMIRIS Study of the AIO. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4514).
  9. Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma: A randomized, phase II, multicenter, open-label study (DESTINY-Gastric01). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4513).
  10. Sohal D, Duong MT, Ahmad SA, et al. SWOG S1505: Results of perioperative chemotherapy (peri-op CTx) with mfolfirinox versus gemcitabine/nab-paclitaxel (Gem/nabP) for resectable pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4504).
  11. Ghaneh P, Palmer DH, Cicconi S, et al. ESPAC-5F: Four-arm, prospective, multicenter, international randomized phase II trial of immediate surgery compared with neoadjuvant gemcitabine plus capecitabine or FOLFIRINOX or CRT in patients with borderline resectable pancreatic cancer. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4505).
  12. Ikeda M, Inaba Y, Tanaka T, et al. A prospective randomized controlled trial of selective TACE using drug-eluting beads loaded with epirubicin versus selective conventional transarterial chemoembolization using epirubicin-lipiodol for HCC: The JIVROSG-1302 PRESIDENT study. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4518).
  13. Bi F, Qin S, Gu D, et al. Donafenib versus sorafenib as first-line therapy in advanced hepatocellular carcinoma: An open-label, randomized, multicenter phase II/III trial. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4506).
  14. Zhu AX, Finn RS, Ikeda M, et al. A phase Ib study of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4519).